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Deferoxamine (Deferoxamine B，去铁胺) - 仅供科研 | 铁螯合剂 | MCE

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去铁胺_百度百科

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综述 | 一文揭示铁死亡的最新诱导剂和抑制剂！ - 知乎

综述 | 一文揭示铁死亡的最新诱导剂和抑制剂！ - 知乎切换模式写文章登录/注册综述 | 一文揭示铁死亡的最新诱导剂和抑制剂！Being科学科研动向专业解读尽在Being科学关注“Being科学”微信公众号了解更多精彩内容和福利！！铁死亡是一种新的铁依赖细胞程序性死亡形式，其特征是铁积累和脂质过氧化。近年来，由于铁死亡与许多疾病的病理生理过程密切相关，铁死亡引起了研究界的极大兴趣。最近的研究显示了一些关键靶点，如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和System Xc−，已经开发了几种诱导剂和抑制剂来调节这些关键靶点。随着新的脱铁靶点的出现，诱导剂和抑制剂的研究取得了新的进展。诱导剂和抑制剂的选择和使用对相关工作非常重要。近日，杂志《cell death discovery》上刊登了一篇题为“Recent progress in ferroptosis: inducers and inhibitors” 的报道。该综述简要介绍了铁死亡代谢途径中的重要调控靶点，列出并分类了常用的和最近开发的铁死亡诱导剂和抑制剂，并讨论了它们的医学应用。诱导剂1）针对铁代谢的小分子和药物诱导剂Erastin是于2003年首次被发现一种基因选择型抗肿瘤剂。Erastin以多种方式诱导铁死亡，其中一种是针对VDAC。VDAC有三种异构体，VDAC2和VDAC3的敲除会导致相关细胞对Erastin的耐药性。然后，Erastin将通过直接与VDAC2结合来诱导脂质ROS的产生。除了Erastin，RSL5是另一种具有类似效果的化合物，能够与VDAC3结合诱导铁死亡。此外，VDACs可以被另一个名为4,4′-二异硫氰基硫烯基苯-2,2′-二磺酸（DIDS）的线粒体阴离子通道的小型分子变构阻滞剂抑制。阻断VDAC会增加细胞对电离辐射的敏感性，并抑制DNA损伤的修复。因此，DIDS已被证明可以提高放射治疗癌症的疗效。细胞中的铁水平是另一个重要指标。二价金属转运体1（DMT1）与细胞内铁和铁稳态水平有关。最近的一项研究表明，替莫唑胺（TMZ）是一种治疗胶质母细胞瘤的抗肿瘤药物，可以通过增强DMT1诱导铁死亡。另一个名为MMRi62的小分子是最近发现的诱导剂，据报道它诱导了铁蛋白重链的降解。2）针对脂质代谢的小分子和药物诱导剂铁死亡也可以通过影响脂质代谢和直接产生脂质ROS来诱导。在治疗肝癌方面，FDA认证的抗肿瘤药物索拉非尼可以在ACSL4存在的情况下诱导铁死亡。特别是索拉非尼的添加直接影响了细胞中脂质ROS生成的代谢途径。另一个直接影响脂质ROS水平的诱导剂是三级-丁基过氧化氢（t-BuOOH），在给药时可能会导致氧化应激、线粒体膜电位异常和DNA损伤。然而，线粒体膜电位的塌陷不是细胞死亡的根本原因。作为最近报道的铁死亡诱导剂，t-BuOOH通过心脂的氧化发挥作用，心脂蛋白氧化的抑制剂（如XJB-5-131和JP4-039）可以起到逆转作用。3）针对GSH/GPX4轴的小分子和药物诱导剂GSH的生产和氧化过程有多个可以调节的环节。RSL3与RSL5一起被发现，尽管它们的功能不同。RSL3针对具有亲核活性位点的酶，作用于GPX4诱导铁死亡。其他化合物，如ML162、DPI7和DPI10，具有类似于RSL3的作用。此外，另一种名为FIN56的化合物可以促进GPX4的降解。GCL是参与生产GSH的重要酶，其抑制会导致铁死亡。除了阻断VDAC外，Erastin还影响GSH的形成和氧化过程。System L是一种氨基酸转运体，与System Xc−不同，由SLC7A5和SLC3A2组成。Erastin与SLC7A5相结合，导致System L的活动减少。这个过程不会直接诱导铁死亡，但它会影响System Xc−的活力和细胞的胱氨酸摄入。此外，Erastin可能会耗尽GSH并导致GPX4的降解。Erastin的一些类似物，如MEII、PE和AE也具有类似的功能。与不会导致细胞死亡的类似物相比，它们对GSH的消耗有更好的影响。这些类似物是否可以结合VDAC并抑制System Xc−需要进一步研究，但众所周知，它们的效果是通过消耗GSH实现的。除了Erastin及其类似物外，已知还有多种药物可以阻断System Xc−。经FDA认证的磺胺沙拉嗪（SAS）抑制System Xc−并表现出抗肿瘤作用。Sorafenib通过阻断其上游调节器间接阻断System Xc−，并间接抑制GPX4。4）针对FSP1/CoQ相关途径的小分子和药物诱导剂NDP4928是一种小分子，与其说是诱导剂，不如说是铁死亡的增强剂。据报道，NDP4928单独表现出弱细胞毒性，但与RSL3治疗时，其细胞毒性可能会大大增强。此外，当与BSO共同治疗时，NDP4928的细胞毒性也得到了增强。众所周知，FSP1是NDP4928的靶标，这种化合物结合和抑制FSP1，以增强GSH抑制引起的铁死亡。除了Erastin外，FIN56是另一种具有多种效果的诱导剂。FIN56不仅通过GPX4的降解，还通过与角鲨烯合成酶（SQS）结合和耗尽CoQ诱导铁死亡。他汀类药物被广泛用于治疗许多疾病。其中一些已经获得了FDA的认证。他汀类药物已被配制为治疗性纳米颗粒，在甲烷酸盐途径中阻断3-羟基-3-甲基谷氨基-CoA还原酶（HMGCR）。随着CoQ的减少，随后发生了铁死亡。5）针对其他途径的小分子和药物诱导剂虽然大多数铁死亡的诱导通过上述三种方式工作，但也有一些诱导因素通过影响其他靶点。例如，DHODH可以通过brequinar抑制。因此，brequinar可以通过诱导肿瘤细胞中的铁死亡来抑制肿瘤生长。广泛使用的药物地塞米松通过上调称为二肽酶-1（DPEP1）的GSH代谢途径的调节剂来增加细胞对铁死亡的敏感性。一些具有特殊结构和功能的纳米颗粒可以诱导铁死亡。这些纳米颗粒具有共性，可能导致铁水平或ROS水平的变化。非编码RNA，包括微RNA，在多个细胞过程中发挥调节作用，并调节具有多个目标的铁沉着作用。抑制剂1）降低铁水平的小分子抑制剂消除过多的铁离子是抑制铁死亡的直接方法。据报道，ciclopirox olamine（CPX）是一种铁螯合剂，也具有广谱抗真菌和抗菌能力。除了通过螯合铁离子抑制铁死亡，CPX-O已被证明可以诱导多囊肾病小鼠铁蛋白降解。去氧胺（DFO）是另一种广泛使用的铁螯合剂。据报道，它被用来抑制铁死亡，对创伤性脊髓损伤有治疗作用。除了CPX和DFO外，还报告了许多其他铁螯合剂，如deferiprone（DFP）和deferasirox（DFX）。2）用于减少过氧化脂的小分子抑制剂2012年，铁抑素-1（Fer-1）确定为铁死亡抑制剂，Fer-1能抑制HT-1080细胞中的RSL3或Erastin诱导的铁血病。研究证明，Fer-1通过抑制脂质过氧化发挥作用。此外，Fer-1可以挽救由过度活跃的p53引起的铁死亡。在铁死亡的调节中，p53是一种调节System Xc−的重要蛋白质，可以通过在激活时诱导铁死亡来促进胚胎致死性。除了抑制RSL3或Erastin诱导的铁死亡外，有研究表明，Fer-1可以提高GSH水平，以抑制细胞的铁死亡。另一种常用的有效脂质抗氧化剂是脂质抑素-1。在没有GPX4的情况下，它可以保护细胞免受铁死亡的侵害。此外，ɑ-生育酚（维生素E）和Fer-1的类似物，如SRS15-72B、SRS15-72A、SRS16-80和SRS16-86也具有相似的功能，尽管效果和稳定性不同。最近的研究表明，维生素K（VK）可以转化为相应的对苯二酚（VKH2），FSP1可以催化这一过程。VKH2是VK的完全还原形式，具有抑制脂质氧化的能力，并具有抑制铁死亡作用。3）影响GSH/GPX4轴的小分子抑制剂众所周知，当System Xc−在帮助细胞吸收胱氨酸的过程中被阻塞时，β-巯基乙醇（β-ME）会抑制铁死亡。在这个过程中，β-ME与胱氨酸反应并形成混合二硫化物。混合二硫化物通过System L转移到细胞中，并迅速产生胱氨酸。增加GPX4的表达反过来可以抑制铁死亡。硒（Se）可以通过激活转录因子TFAP2c（转录因子激活蛋白2γ）和Sp1（特异性蛋白1）来调节这个过程。此外，据报道GPX4水平低的细胞无法受到Se的保护。2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺（CDDO）是一种三萜化合物，可抑制分子伴侣热休克蛋白90（HSP90）。CDDO已被证明可以抑制GPX4降解并保护细胞免受铁死亡的影响。4）具有抑制作用的核酸和蛋白质一些蛋白质也参与铁的代谢，例如prominin2可以促进多囊泡体和外切体的形成。铁蛋白从prominin2控制的细胞中分泌，从而增加铁死亡耐药性。有许多具有抑制作用的非编码RNA，如LINC00336。RP11-89是一种长链的非编码RNA，通过调节miR-129-5p来抑制铁死亡。此外，miR-522通过另一种名为arachidonate lipoxygenase 15（ALOX15）的酶抑制铁死亡。LKB1（肝激酶B1）-AMPK（AMP激活蛋白激酶）轴通过调节乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）的活性来调节铁死亡。事实证明，ACC1催化脂肪酸的生物合成。作为AMPK的下游底物，当AMPK被铁死亡相关的信号激活时，ACC1会磷酸化并受到抑制。M1肿瘤相关巨噬细胞有另一种代谢途径，可以抑制脂质ROS的产生，在没有GPX4的情况下，比M2亚型对铁死亡更不敏感。M1亚型细胞表达诱导一氧化氮（NO）合成酶（iNOS）并产生NO。NO可以消除脂质过氧化，并保护M1亚型细胞免受铁死亡。Dickkopf-1（DKK1）可以抑制Wnt/β-catenin途径并促进肿瘤发育。最近，DKK1被确定为具有铁死亡抑制作用。DKK1保护肿瘤细胞免受铁死亡的影响，对于转移性生长是必不可少的。DKK1的抑制作用是通过增加SLC7A11的表达来实现的，SLC7A11是System Xc−的一个亚基。由于DKK1可以抑制Wnt/β-catenin通路，它间接降低了信号传感器和转录3（STAT3）激活剂的活性，从而与SLC7A11的启动子区域结合并抑制其表达。此外，SLC7A11可以通过脱双喹酶OTUB1稳定。OTUB1在人类肿瘤细胞中高度表达，因此可以防止铁死亡。多种疾病可以用铁死亡诱导剂或抑制剂治疗。铁死亡已被应用于肿瘤、神经疾病、器官损伤等的治疗。许多研究都提供了证据证明铁死亡可以抑制肿瘤生长。铁死亡诱导剂已被证明对体内和体外的多个肿瘤细胞具有细胞毒性。由于铁死亡可以由一些纳米颗粒诱导，因此修改这些纳米颗粒是诱导肿瘤组织中铁死亡的另一种有效方法。一些神经系统疾病也与铁死亡有关。最近的一项研究表明，一种名为载脂蛋白E（ApoE）的脂质转运糖蛋白是阿尔茨海默病的主要蛋白质，它能够保护细胞免受各种铁死亡诱导剂的侵害。ApoE通过激活PI3K/AKT途径来减少铁蛋白的铁释放来抑制铁死亡。此外，在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中，铁死亡导致神经元死亡和记忆障碍，这些症状可以通过铁死亡抑制剂改善。脑出血是中风的一个亚型，也与铁死亡有关。阻断铁死亡对脑出血以及其他一些神经疾病的发生和进展有治疗作用。除了癌症和神经系统疾病外，结核病和自身免疫性疾病也可能受到铁死亡的调节。结核病是由结核分枝杆菌（Mtb）引起的。Mtb感染导致宿主细胞坏死，铁死亡被证明是所涉及的机制之一。最近的一项研究表明，系统性红斑狼疮患者的中性粒细胞患有铁死亡。在患者的中性粒细胞中，GPX4的表达被抑制。综上所述，铁死亡是一种程序性细胞死亡形式，具有很高的应用前景，但仍然需要进一步研究。诱导剂和抑制剂的开发对于铁死亡的研究至关重要。不断发现新的铁死亡目标和机制，可以为各种类型的疾病提供新的治疗药物和方法。发布于 2023-01-09 14:55・IP 属地湖北医学铁死亡（ferroptosis）铁赞同 201 条评论分享喜欢收藏申请

3种祛铁剂的介绍：去铁胺、去铁酮和地拉罗司

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文献解读 | 新型去铁胺化合物有效螯合过量铁以治疗铁超载障碍和预防铁死亡 - 知乎

文献解读 | 新型去铁胺化合物有效螯合过量铁以治疗铁超载障碍和预防铁死亡 - 知乎切换模式写文章登录/注册文献解读 | 新型去铁胺化合物有效螯合过量铁以治疗铁超载障碍和预防铁死亡云克隆云克隆—— 试剂、样本和服务原始制造商2022年8月28日，中国科学院生态环境科学研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室Sijin Liu团队在《Advanced Science》上发表题为“New Deferric Amine Compounds Efficiently Chelate Excess Iron to Treat Iron Overload Disorders and to Prevent Ferroptosis”的文章，他们发现一种新的去铁胺化合物可以通过调节驱动脂质过氧化的细胞内信号来抑制铁诱导的铁死亡。在这篇文章中，云克隆试剂盒【β2-微球蛋白(b2M)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，SEA260Mu】受到科研工作者的认可，荣登优秀国际期刊。作为一种关键的辅因子，铁参与了许多基本的生化过程。然而，过量的铁是有害的，因为氧化应激会导致细胞损伤，甚至导致铁依赖性细胞死亡，即铁死亡。使用铁选择性螯合剂的治疗干预是去除过量铁的一种至关重要的策略。目前的铁螯合剂包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司，但这些药物都因为各种不良反应限制了其广泛应用。因此迫切需要开发具有更大疗效和更低毒性的新型螯合剂以治疗铁过载紊乱相关疾病。考虑到当前铁螯合剂的结构属性和实际限制，作者设计了一个具有可调节骨架和柔性的新型去铁胺化合物(DFA)库，其中苯酚部分的取代基将防止其氧化为醌。DFA中的氧和氮赋予O，N，O-Fe络合物中与铁的高度稳定结合。筛选后，文库中的化合物DFA1在体外和体内螯合过量铁方面表现出显著的效果，甚至比常规螯合剂更有效。该化合物通过口服和静脉给药，显著改善了不同小鼠模型中的铁过载，包括血色素沉着症、高铁饮食诱导和铁葡聚糖刺激的铁积累。此外，化合物DFA1还减轻静脉和口服给药后螯合剂相关的不良反应。进一步分析显示，化合物DFA1可以通过调节驱动脂质过氧化的细胞内信号来抑制铁诱导的铁死亡。综上所述，作者设计了具有可调骨架和配铁灵活性的新型DFA。酚羟基中的两个分子氧原子和胺中的氮原子在螯合铁中起着关键作用。DFA1在体外和小鼠铁超载模型中有效去除过量铁，在改善铁相关损伤方面表现出显著疗效。这项研究为开发铁螯合剂治疗铁过载开辟了一条新途径。铁死亡—细胞程序性死亡的新热点细胞死亡是所有细胞最终的宿命，细胞死亡的方式是生物医学领域的重大研究热点。我们以前为大家介绍过细胞焦亡，那么，细胞程序性死亡除了细胞凋亡、细胞焦亡等方式之外，还有没有其他的死亡方式呢？2012年，“铁死亡”的概念首次由Brent R. Stockwell团队提出。铁死亡（ferroptosis）是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性。其发生是细胞内脂质活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成与降解的平衡失调所致。铁死亡诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶（(glutathione peroxidase，GPXs），导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积，最终引起的细胞氧化性的、非细胞凋亡形式的细胞死亡。铁死亡发生的机制1.抑制GPX4： GPX4能抑制脂质过氧化，若细胞中GPX4表达下调，铁死亡则更易发生。2.抑制胱氨酸谷氨酸转运受体：谷氨酸的水平会影响到胱氨酸谷氨酸转运受体的功能，细胞外高浓度的谷氨酸会抑制胱氨酸谷氨酸转运受体从而诱导铁死亡。3.p53的介导：p53通过下调胱氨酸谷氨酸转运受体组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。铁死亡与人类疾病1.铁死亡与肿瘤一般我们认为，p53通过诱导细胞衰老程序性死亡从而抑制肿瘤。最近研究表明，p53在正常细胞中可以负调控脂质合成和糖降解，正调控氧化磷酸化和脂质分解代谢，而在肿瘤细胞中突变型的p53正调控脂质的合成和糖酵解，已有研究发现，肾癌、白血病对铁死亡敏感。GPX4可以发挥脂质抗氧化剂的作用，有一些靶向GPX4的药物，但是大多数癌症仍然对铁死亡有抵抗力。2.铁死亡与肝损伤铁死亡具有铁依赖性，可被铁螯合剂所特异性逆转，那铁过载是否会导致铁死亡呢？有研究通过高铁蓄积的基因敲除小鼠模型研究的过多铁储存于肝脏，会导致组织器官退行性病变，引发肝损伤（可参考云克隆肝缺血再灌注动物模型：DSI527Mu01，DSI527Ra01）。3.铁死亡与心脏损伤通过小鼠心肌缺血再灌注（I/R）损伤模型（可参考云克隆心肌梗死动物模型：DSI504Mu01，DSI504Ra02），同样发现铁死亡的存在。给予铁死亡抑制剂阻断铁死亡可明显减轻缺血再灌注导致的急性和慢性心脏损伤，为临床上心肌梗死等心脏疾病提供了非常有前景的新思路和策略。发布于 2022-11-03 15:55・IP 属地湖北铁铁器动铁赞同 5添加评论分享喜欢收藏申请

Nature cell biology（IF=21.3）铁元素推动新陈代谢的机制 - 知乎

Nature cell biology（IF=21.3）铁元素推动新陈代谢的机制 - 知乎切换模式写文章登录/注册Nature cell biology（IF=21.3）铁元素推动新陈代谢的机制玖科医学近期在 Nature cell biology（IF=21.3）上发表了题为Iron drives anabolic metabolism through active histone demethylation and mTORC1的文章，报道了铁元素推动新陈代谢的机制。引言对于单细胞和多细胞生物体来说，感知和整合各种环境信号以调节能量新陈代谢是必不可少的。尽管所有细胞都依赖铁生存，但铁水平如何控制细胞内的合成代谢过程仍不清楚。Jmi-C KDM属于依赖于Fe2+和αKG的双加氧酶大家族，通过其对组蛋白去甲基化的作用而发挥基因转录的关键调节作用。尽管生化研究表明Jmi-C KDM蛋白对铁的依赖，但它们是否在生理铁感应中发挥积极作用尚不清楚。KDM家族成员对铁的亲和力不同，因此可能对铁缺乏（ID）不同阶段细胞铁的变化作出不同的反应。在此研究中作者提出Jmi-C KDM家族成员KDM3B通过转录抑制氨基酸转运体LAT3、PAT1和mTORC1复合体成员Raptor来抑制mTORC1的活性，证明了真核生物通过动态染色质重塑和抑制mTORC1介导的合成代谢来感知铁的新机制。研究结果01长期ID会使mTORC1失活使用去铁胺(DFO)处理HEK293T细胞，mTORC1活性从12小时开始完全抑制，一直持续到24小时(图1B)。DFO处理24小时后观察到铁水平显著降低，而磷和钾水平没有下降，这表明即使在ID持续时间延长的情况下，细胞也能够维持膜电位(图1C)。与DFO螯合18小时后重新加入等摩尔浓度的Fe2+、Cu2+或Zn2+，结果表明只有重新添加铁才足以挽救mTORC1活性(图1D)。DFO处理18小时减少了嘌呤霉素和35S蛋氨酸在延长肽链中的掺入(图1E，F)，证实铁缺乏细胞的蛋白质合成受到抑制。铁的螯合作用还显著降低了细胞内N-氨基甲酰-L-天冬氨酸的水平(图1G)，这是嘧啶合成的第一步产生的代谢物。DFO处理细胞导致自噬激活，表现为ULK1磷酸化减少，LAMP2水平和BECLIN1S15磷酸化增加，并将LC3I转化为LC3II(图1H)。在DFO或Torin1处理的细胞中，荧光溶酶体染料的保留率增加(图1I)。综上所述，细胞缺铁导致合成代谢过程减少，mTORC1介导的自噬增加。作者还建立了两个体内饮食缺铁的小鼠模型。IDD组和RD组之间的产仔无有显著差异，但缺铁组出生的幼崽明显贫血，并有显著的生长延迟(图1J，K)。这与IDD小鼠脾中Tfrc和Ttp的增加以及Fth1 mRNA的表达减少有关(图1L)。测量IDD幼鼠肝脏中mTORC1的活性，发现pS6240/244水平显著降低(图1M，N)，证实了体内铁水平的生理变化可以调节mTORC1的活性。02ID不需要TSC1/2、HIF或AMPK信号来抑制mTORC通过系统地移除每个途径的关键元件来评估已知的营养感应途径是否与ID介导的mTORC1抑制有关(图2A)。作者首先测试了血清激活mTORC1对铁的需求。仅暴露于DFO 3小时的细胞在加入血清后完全恢复S6KT389的磷酸化，而DFO处理18小时的细胞对再次刺激不敏感(图2B)。18小时的铁螯合导致TSC2被募集到溶酶体(图2C，D)。然而，TSC2 KO HeLa和TSC2 KO MEFs在铁螯合后仍然显示S6KT389磷酸化减少，尽管它们完全抵抗血清饥饿(图2E，F)。TSC2 KO HeLa中mTORC1活性从12小时到24小时下降，与WT细胞的反应相似(图2G)。Arnt KO MEFs中S6S240/244磷酸化的抑制(图2H)。ID中Redd1 KD细胞中S6KT389的磷酸化显著减少(图2I)。这表明ID对mTORC1的抑制中REDD1不是必需的。铁螯合仍可抑制AMPKα 1/2 KO MEFs中的mTORC1(图2J)。嘌呤及其前体水平的降低也被证明对mTORC1活性有抑制作用，然而，ID导致细胞内肌苷、腺苷和腺嘌呤水平的增加(图2K)。综上所述，ID对mTORC1的抑制不是通过生长因子、HIF、REDD1、AMPK或嘌呤信号通路实现的。03ID通过亮氨酸感应导致mTORC1抑制接下来，我们通过测试铁在氨基酸（AA）激活mTORC1中的需要来研究AA信号的作用(图3A)。在DFO处理3小时的细胞中，AA补充可以重新激活mTORC1的活性，但18小时的DFO阻止mTORC1的重新激活(图3B)。尽管培养基中有高浓度的AA，但铁的螯合作用会导致mTORC1从溶酶体中解离(图3C，D)。这些结果与ID主动调节mTORC1的AA传感分支是一致的。分析DFO处理的MEFs中16种AA的浓度，观察到亮氨酸水平的变化最大，蛋氨酸或精氨酸水平没有变化(图3E)。ID增加了SESTRIN2与WDR24之间的结合(图3F，G)。作者还评估了铁螯合对SESTRIN1/2/3 KO(SESN TKO)和NPRL2 KO 293T细胞mTORC1活性的影响(图3H)。铁螯合完全恢复了SESN TKO和NPRL2 KO细胞中mTORC1的活性(图3H，I)，进一步支持了ID中亮氨酸水平的调节作用。此外，NPRL2 KO 293T细胞对ID诱导的翻译抑制具有抵抗力，ID诱导的NPRL2 KO细胞中的嘌呤霉素掺入与缺乏亮氨酸的细胞相当(图3J)。这些结果表明，铁对mTORC1的调节是通过感知亮氨酸水平来实现的。04ID阻止亮氨酸摄取即使在超生理水平，DFO处理的细胞仍对亮氨酸介导的mTORC1激活具有抵抗力(图4A)。ID显著抑制了HEK293T细胞对14[C]-亮氨酸的摄取(图4B)。细胞膜亮氨酸转运蛋白LAT3和溶酶体亮氨酸出口蛋白PAT1是通过DFO或FPN过表达而持续下调的各种小鼠和人类细胞系中唯一的转运蛋白(图4C)。LAT3和PAT1的抑制与时间有关(图4D)。经DFO处理12小时的HepG2细胞以及经DFO处理18小时的HeLa细胞分离的细胞膜部分中的LAT3和PAT1蛋白减少(图4E)。缺铁性贫血的标志--脾细胞裂解物的苍白，以及肝脏Tfrc和Ftl基因表达的增加和减少证实了缺铁性贫血(图4F，G)。饲喂IDD的小鼠肝脏显示LAT3表达减少和S6KT389磷酸化(图4H，I)。最后，使用细胞通透型亮氨酸LLOME证实ID通过阻止亮氨酸摄取来调节mTORC1的活性。在DFO处理16小时的细胞中，加入LLOME仅1小时就足以完全恢复mTORC1的活性(图4J)。05ID增加蛋白甲基化在调控表观遗传学和转录的因素中，Jmj-C组蛋白去甲基酶利用Fe2+和αKG催化(图5A)。作者使用组蛋白质谱仪来测量组蛋白甲基化对ID的响应。铁螯合导致包括H3K9、H3K27、H3K4和H3K36在内的多个残基的组蛋白赖氨酸甲基化显著增加(图5B)。在与转录抑制相关的组蛋白标记中，观察到H3K9me2和H3K27me3显著增加(图5C，D)。免疫荧光显示ID中H3K9me2荧光信号增加(图5E，F)。ID诱导的H3K9me2甲基化的时间与mTORC1抑制密切相关，并在铁的重新出现时逆转(图5G)。然而，补充铁后H3K27me3的水平没有逆转(图5G)，这表明ID不通过H3K27me3水平的变化来调节mTORC1的活性。我们还观察到，10µM和20µM DFO处理的细胞的H3K9me2水平显著增加(图5H)。综上所述，ID可以改变H3K9me2水平和mTORC1活性。鉴于HIF的激活依赖于iron39，作者接下来确定ID期间H3K9me2水平的调节是否由HIF1/2激活间接介导。在Arnt KO MEFs中进行了铁螯合，尽管Arnt KO MEFs中H3K9me2的基线水平较高，但ID仍然引起S6S240/244磷酸化的抑制和H3K9me2水平的增加(图5I)。针对H3K9me2和POLR2A进行测序，DFO处理的细胞中H3K9me2峰的总数增加，其中大部分新峰出现在内含子内(图5J)。大约一半具有POLR2A峰的基因在ID后的占有率没有变化，与增加POLR2A招募的基因相比，POLR2A丢失的基因数量是前者的两倍多(图5K)。ID产生的POLR2A信号与缺氧、糖酵解和mTORC1信号转导的特征一致(图5L)。LAT3和PAT1都在转录起始点5kb以内的增强子区域丰富了H3K9me2信号，并减少了POLR2A的占有率(图5M)。此外与对照组相比，在DFO或Jmj-C抑制剂IOX1处理的细胞中，H3K9me2沉淀的DNA中的这些区域有所丰富，但没有IgG(图5N)，证实了一个或多个KDM家族成员的不活跃是LAT3和PAT1基因座H3K9me2水平调节的原因。06ID通过KDM3B对mTORC1活性的调节在所有Jmj-C去甲基酶中，KDM3家族对H3K9me2和H3K9me1具有最显著的活性，以维持常染色质(图7A)。在KDM3家族中，与WT细胞相比，KDM3B KO细胞在基线水平上显著增加了H3K9me2的水平，并且未能抑制ID反应中S6KT389的磷酸化，这表明这些细胞无法感知铁水平的变化(图7B)。在KDM3B KO细胞中，mTORC1不能正确地对ID做出反应，这与LAT3和PAT1在mRNA水平上缺乏抑制有关(图7C)。KDM3B仍然留在细胞核内，不与ID细胞中的溶酶体结构相联系(图7D)，这表明KDM3B通过其在组蛋白去甲基化中的作用来作为mTORC1的细胞铁传感器。KDM3B KO细胞的增殖和转化率在基线时显著降低，ID引起的蛋白质翻译抑制被取消(图7E，F)。接下来，作者通过测定KDM3A和KDM3B的Km[Fe]来评估KDM3B是否是真正的铁传感器(图7G)。KDM3B的Km[Fe]为100±30µM，比KDM3A高40倍，这表明KDM3B可能在KDM3A之前对细胞铁的减少做出反应(图7H)。此外，KDM3B的催化速率约为KDM3A的4.5倍(图7H)。最后，作者测试了在KDM3B KO细胞中表达WT KDM3B是否能恢复这些细胞对ID的敏感性。首先证实了过表达结构正确定位于HEK293T细胞的细胞核(图7I)。在KDM3B KO细胞中表达WT KDM3B，但不表达KDM3B的铁结合缺陷突变体(KDM3BH1560A)，恢复了对DFO和IOX1的LAT3 mRNA水平的抑制(图7J)。此外，WT KDM3B的表达，而不是KDM3BH1560A的表达，恢复了细胞对IOX1反应抑制mTORC1活性的能力(图7K)，表明KDM3B结合铁的能力是发挥mTORC1活性调节功能所必需的。综上所述，通过KDM3B和随后的组蛋白去甲基化来促进mTORC1活性的铁感应是一个高度保守的促合成代谢信号，对增殖性疾病具有重要意义。研究结论在此研究中，作者阐述了一种真核生物普遍的铁感应途径，在这种途径中，分子铁是维持活性组蛋白去甲基化和维持促进合成代谢的mTORC1途径的关键成分表达所必需的。具体来说，铁结合组蛋白去甲基化酶KDM3B是一种内在的铁传感器，它通过在编码高亲和性亮氨酸转运体和RAPTOR的基因增强子上去甲基化H3K9me2来调节mTORC1的活性。证明了真核生物通过动态染色质重塑和抑制mTORC1介导的合成代谢来感知铁的新机制。发布于 2023-12-08 14:22・IP 属地广东新陈代谢铁化学元素赞同 2添加评论分享喜欢收藏申请

铁过载诊断与治疗的中国专家共识 - 中华血液学杂志

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铁过载诊断与治疗的中国专家共识

中华医学会血液学分会/中国医师协会血液科医师分会

中华血液学杂志, 2011,32(8)

: 572-574. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2011.08.021

引用本文:

中华医学会血液学分会/中国医师协会血液科医师分会.

铁过载诊断与治疗的中国专家共识

[J]

. 中华血液学杂志,2011,32

(8): 572-574.

DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2011.08.021

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螯合剂可调节铁基癌症治疗以减少毒性

“DFO使人们能够使用更高剂量的Fe(Salen)来治疗癌症的发展状态，而且它似乎还能减少Fe(Salen)的急性副作用。”

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“DFO使人们能够使用更高剂量的Fe(Salen)来治疗癌症的发展状态，而且它似乎还能减少Fe(Salen)的急性副作用。”

癌症治疗中的重金属

尽管许多重金属具有重要的生物学功能，但过量的金属离子会导致细胞功能紊乱，最终产生毒性。重金属毒性颇为麻烦，这是因为它们能够规避身体通常的保护策略，如隔离和包封。

尽管重金属通常是剧毒的，但它们仍是很有价值的治疗药物。数百年来，它们一直被用于治疗各种疾病，包括微生物感染、溃疡、关节炎和癌症。1

含砷、锑、金、钒、铂、铁等重金属的化合物在癌症化疗药物中尤其普遍。这些治疗能提供预期的抗肿瘤效果，但其使用往往受到毒性的限制，如肝毒性、肾毒性或骨髓毒性。2,3

为了降低毒性并获得最大的治疗效益，通常会向接受含重金属治疗的患者提供螯合剂，以清除过量的循环金属离子并减少金属中毒的副作用。

化合物μ-oxo-N,N’-双（水杨酸内酯）乙二胺铁，被称为Fe(Salen)，最近被认为是一种潜在的抗癌治疗方法4。其抗肿瘤活性已得到证实，但在临床应用前，需要一种合适的螯合剂来中和过量的Fe(Salen)。研究人员已经发现，过量Fe(Salen)可引起小鼠肝肾功能不全。

Fe(Salen)也具有固有的磁性，因而可以利用磁场对其进行定向和操纵。永磁体可用于靶向给药，而应用交变磁场将会产生热量，提供靶向热疗，以专门摧毁原位癌细胞4,5。因此，如果能控制其毒性，它可以为抗癌武器提供有力的补充。

控制过量铁的黄金标准疗法是使用甲磺酸去铁胺（DFO）。它是一种对铁有很高亲和力的铁螯合剂。由此产生的DFO铁络合物代谢不活跃，不会产生自由基，并且很容易通过肾脏从体内清除8。DFO已被广泛应用于与过量循环铁离子相关的一系列适应症，并取得了巨大成功，人们普遍认为它是有效并且安全的9,10。

因此，DFO被认为是一种潜在的螯合剂，可以最大程度地降低Fe(Salen)的毒性11。最近的一项临床前研究表明，DFO能有效地结合Fe(Salen)中的游离铁，从而能够提高Fe(Salen)用量而不产生副作用，进而提高其疗效。

此外，DFO还能降低Fe(Salen)的磁性和抗癌活性。这意味着，除了提供一种减少Fe(Salen)治疗毒性的解毒剂外，DSO还可用于控制其影响范围11。通过调整DFO浓度而对Fe(Salen)进行的这种调节，可以约束其对癌细胞的破坏作用，将其对健康组织的损害降到最低。

研究人员还利用布鲁克 EMX-8/2.7 ESR质谱仪测定了Fe(Salen)的磁性，并用紫外可见波谱法研究了Fe(Salen)与DFO的化学螯合反应。

给小鼠静脉注射Fe(Salen)，随后再使用DFO可显著降低细胞毒性和自由基生成11。DFO能降低施用治疗剂量Fe(Salen)后产生的急性肝肾功能不全，还能提高施用致死剂量Fe(Salen)后的存活率。

因此，DFO可以为基于Fe(Salen)的癌症治疗提供一种可能的解毒剂，并有助于提供微创的癌症化疗。

参考文献：

Jaishankar M, Tseten T, Anbalagan N, Mathew BB, Beeregowda KN. Toxicity, mechanism and health effects of some heavy metals. Interdisciplinary Toxicology. 2014;7(2):60-72. doi:10.2478/intox-2014-0009.

Kopf-Maier P: Complexes of metals other than platinum as antitumour agents. Eur J Clin Pharmacol 1994;47:1-16.

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Sato I, et al. Simultaneous hyperthermia chemotherapy with controlled drug delivery using single-drug nanoparticles. Sci Rep. 2016;6:24629.

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Umemura M, et al. The iron chelating agent, deferoxamine detoxifies Fe(Salen)-induced cytotoxicity. Journal of Pharmacological Sciences 2017;134:203-210.

铁死亡发生机制的研究进展

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引用本文

周文博, 孔晨飞, 秦高伟, 王媛媛, 刘新, 王晓峰. 铁死亡发生机制的研究进展[J]. 生物化学与生物物理进展, 2018, 45(1): 16-22.

ZHOU Wen-Bo, KONG Chen-Fei, QIN Gao-Wei, WANG Yuan-Yuan, LIU Xin, WANG Xiao-Feng. Research Progresss on Mechanism of Ferroptosis[J]. Progress in Biochemistry and Biophysics, 2018, 45(1): 16-22.

铁死亡发生机制的研究进展

周文博

孔晨飞

秦高伟

王媛媛

刘新

王晓峰

吉林大学中日联谊医院口腔科，长春 130000

学科分类号: Q255, R453

* 国家自然科学基金资助项目(81402395)

** 通讯联系人: 刘新. Tel: 13604319399, E-mail: liuxinxin_99999@163.com

王晓峰. Tel: 13756255115, E-mail: xiaofeng2238@sina.com

收稿日期: 2017-09-27;

接受日期: 2017-11-07

摘要: 铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式，是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性.其发生是细胞内脂质活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成与降解的平衡失调所致.铁死亡诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPXs)，导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞氧化性死亡.铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此铁死亡成为近年来的研究热点.本文就铁死亡的发现、特点、发生机制及其与疾病的关系展开论述，将近年研究成果进行总结，期望为以铁死亡为基础的疾病治疗提供参考.

关键词:

铁死亡

铁

活性氧

过氧化物酶

Research Progresss on Mechanism of Ferroptosis

ZHOU Wen-Bo

KONG Chen-Fei

QIN Gao-Wei

WANG Yuan-Yuan

LIU Xin

WANG Xiao-Feng

Department of Stomatology, China-Japan Union Hospital, Jilin University, Changchun 130000, China

*This work was supported by a grant from The National Natural Science Foundation of China(81402395)

** Corresponding author: LIU Xin. Tel: 13604319399, E-mail: liuxinxin_99999@163.comWANG Xiao-Feng. Tel: 13756255115, E-mail: xiaofeng2238@sina.com

Received: September 27, 2017

Accepted: November 7, 2017

Abstract: Ferroptosis is a new form of cell death which is identified in recent years. It is an oxidative cell death induced by small molecules in certain circumstance, which is dependent on iron ion. Ferroptosis is caused by the imbalance of generation and degradation of intracellular reactive oxygen species (ROS). Ferroptosis inducer inhibits glutathione peroxidases(GPX) directly or indirectly through different pathway, resulting in the decrease of cellular antioxidant capacity and accumulation of ROS, which ultimately leads to ferroptosis. In this paper, we summarized the identification, characteristics and mechanism of ferroptosis. Besides, ferroptosis is involved in the development of many diseases, such as Parkinson disease, pancreatic cancer. And ferroptosis activated or inhibited can interfere with the progress of disease. Therefore, we believe that drugs based on ferroptosis will be used for treatment of disease in the future.

Key words:

ferroptosis

iron

reactive oxygen species

peroxidase

细胞死亡是细胞生命现象的终结，对机体的生存、发展有着重要的作用.坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis)是最常见的两种细胞死亡形式.随着细胞凋亡研究的不断深入，越来越多的现象已经无法用凋亡来解释.近些年，研究者陆续发现了其他细胞死亡方式，如细胞自噬(autophagy)、坏死性凋亡(necroptosis)、细胞焦亡(pyroptosis)、铁死亡(ferroptosis)等.其中，铁死亡是铁依赖性的、非细胞凋亡性的细胞死亡形式，以脂质活性氧(ROS)堆积为特点[1].由于铁死亡的激活可以导致肿瘤细胞的死亡，而其抑制又可防止神经退行性疾病的发生，因此铁死亡成为了近年的研究热点.

1 铁死亡的发现及特点

Dolma等[2]于2003年发现了喜树碱(camptothecin，CPT)和一种新的化合物erastin，能够选择性致死表达RASV12蛋白的肿瘤细胞，但是其致死机制却不同：喜树碱诱导的细胞死亡会呈现出细胞核形态的改变、DNA片段化、出现活性胱天蛋白酶3 (caspase3)，并且这个过程可以被caspase抑制剂所抑制；然而，erastin诱导的细胞死亡，却不能检测到上述现象，无细胞核形态变化、DNA片段化，以及caspase3的活化，并且这个过程不能被caspase抑制剂所逆转.因此erastin诱导的细胞死亡是一种新的死亡形式.随后Yang[3]和Yagoda等[4]发现这种死亡形式可以被铁螯合剂所抑制，且伴有细胞内活性氧的增多，同时发现了另一种可引起此种死亡形式的化合物——ras选择性致死化合物(ras-selective-lethal compound3，RSL3).Dixon等[1]根据其特点，于2012年正式将此种死亡形式命名为铁死亡：一种铁依赖性的，以细胞内活性氧堆积为特征的非细胞凋亡形式的细胞死亡.

铁死亡不具有细胞凋亡的形态学特征，没有传统细胞凋亡时出现的现象，如细胞皱缩、染色质凝集、凋亡小体的形成、细胞骨架的解体等现象的发生，但是通过电子显微镜，可以观察到线粒体明显皱缩伴膜密度增加[4]，这是细胞凋亡所没有的.同时，铁死亡不能被细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬的抑制剂所抑制，却可以被铁螯合剂、抗氧化剂等所抑制，因此铁死亡是铁依赖性的、以脂质活性氧增多为特点.

2 铁死亡的机制

铁死亡主要是细胞内脂质活性氧生成与降解的平衡失调所致.当细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧堆积，就能引起细胞氧化性死亡，即铁死亡.铁死亡可以被多种化合物所诱导(表 1)，虽然其发生的信号通路不同.但是上游通路最终都是通过直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPXs)的活性，降低细胞抗氧化能力，致使脂质过氧化反应增加，脂质活性氧增多，引起铁死亡的发生(图 1).

Table 1 Classification of inducer and inhibitor of ferroptosis

表 1 铁死亡诱导剂及抑制剂分类

表选项

Fig. 1

The mechanism of ferroptosis

图 1

铁死亡的机制

图选项

2.1 通过抑制胱氨酸谷氨酸转运受体(systemXC-)诱导铁死亡

由于在癫痫、中风等神经系统性疾病中发生的兴奋性毒性细胞死亡是氧化性的、铁依赖的死亡过程[8]，因此推断它与铁死亡的过程有关.Dixon等[1]建立了器官型海马脑片培养模型(organotypic hippocampal slice culture，OHSC)，利用谷氨酸诱导可模拟出兴奋性毒性细胞死亡，并且这一过程也是氧化性的、铁依赖的过程，从而推断谷氨酸诱导的死亡与铁死亡可能共享同一条信号通路.已知谷氨酸诱导的细胞死亡可以通过两条通路启动，一条为钙离子的流入，一条为对依赖systemXC-的胱氨酸吸收通路的抑制[9].而钙离子的螯合剂，乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸对erastin诱导的铁死亡没有抑制作用[10].β巯基乙醇(β-mercaptoethanol，β-ME)能够在不通过systemXC-情况下促进胱氨酸的吸收[11]，而它恰恰能够显著抑制erastin、谷氨酸诱导的细胞死亡[1].因此推断出systemXC-介导的胱氨酸吸收在铁死亡中有重要作用.systemXC-是由SLC7A11和SLC3A2组成的异二聚体[12].对systemXC-的抑制会导致SLC7A11的代偿性转录上调[13]，而在erastin和柳氮磺胺吡啶诱导的铁死亡中，确实发现了SLC7A11的上调.此外siRNA干涉的SLC7A11基因沉默也使HT-1080细胞对erastin诱导的铁死亡更加敏感，而将编码SLC7A11的质粒转染HT-1080细胞后，细胞对铁死亡的耐受增强[1].因此，通过抑制systemXC-，阻碍胱氨酸的吸收，可以引起铁死亡.

而抑制systemXC-，阻碍胱氨酸的吸收后，又通过怎样的路径导致铁死亡？Yang等[3]发现谷胱甘肽(glutathione，GSH)的减少会导致GPXs活性降低.GPXs能够催化过氧化氢和氢过氧化物的降解，抑制脂质活性氧的生成，而谷胱甘肽是其必需的辅助因子[14].

综上，erastin通过抑制systemXC-，阻碍了谷胱甘肽的吸收，谷胱甘肽又是GPXs发挥作用的必要辅助因子，因此导致GPXs活性降低，细胞抗过氧化能力降低，脂质活性氧堆积，引起细胞的氧化性死亡.

2.2 p53介导的铁死亡

p53基因是重要的抑癌基因，其介导的细胞周期抑制、衰老、凋亡在肿瘤的发生发展过程中有重要作用.Jiang等[15]用ROS处理p53基因沉默的H1299细胞，细胞活性没有变化，但激活p53基因后再用ROS处理，细胞死亡率高达90%，说明p53基因激活后细胞抗氧化能力显著降低.再向其加入铁死亡抑制剂ferrostatin-1后，细胞死亡率下降约40%，从而发现p53不仅可以引起细胞凋亡，也能诱导细胞铁死亡.Jiang等[16]同时发现上调p53基因表达后，SLC7A11的信使RNA和蛋白表达量显著降低，从而证实SLC7A11为p53基因的新靶点.而systemXC-正是由SLC7A11和SLC3A2组成的异二聚体[12].因此，p53可通过下调SLC7A11的表达从而抑制systemXC-吸收胱氨酸，致使胱氨酸依赖的谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧升高，引起细胞铁死亡.

2.3 直接抑制GPX4诱导的铁死亡

GPXs家族有许多成员，包括GPX1~GPX8[17], 其中GPX4在铁死亡中扮演着更加重要的角色. RSL3与erastin都是铁死亡诱导剂，两者均能引起脂质活性氧的上升，但erastin通过抑制systemXC-，阻碍胱氨酸吸收的方式，降低了谷胱甘肽的含量，RSL3则不同，其诱导BJeLR细胞发生死亡时，谷胱甘肽水平并未受影响[7].因此猜测RSL3可能通过不同的方式诱导铁死亡.用荧光素标记的RSL3处理BJeLR细胞后再进行筛选，发现GPX4是RSL3的靶蛋白.另外，其他的一些化合物，如DPI7、DPI10等[7]，同样能够直接作用于GPX4. GPX4是脂质过氧化过程的抑制蛋白，它能够降解小分子过氧化物以及相对复杂的脂质过氧化物[18]. Yang等[3]采用siRNA干涉HT-1080细胞的GPX4表达，发现GPX4表达下降的细胞对铁死亡更敏感，而上调GPX4的表达，则会产生对铁死亡的耐受.综上，RSL3、DPI7和DPI10等，能够直接作用于GPX4，抑制其活性，致细胞抗氧化能力下降，脂质活性氧上升，最终引起铁死亡.此外, 甲羟戊酸通路(mevalonate path，MVA通路)可通过调节硒代半胱氨酸tRNA的成熟而作用于GPX4，引起细胞的铁死亡.硒代半胱氨酸是GPX4活性中心的氨基酸之一，而将其嵌入GPX4则需要特殊的转运体——硒代半胱氨酸tRNA [19].硒代半胱氨酸tRNA的成熟需要异戊烯基转移酶将异戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate，IPP)中的异戊烯基转移至硒代半胱氨酸tRNA前体[20]，而IPP是MVA通路的产物.因此MVA通路可以通过下调IPP，进而影响硒代半胱氨酸tRNA的合成，进一步干涉GPX4的活性，引起铁死亡.

2.4 VDACs与铁死亡

电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channels，VDACs)是转运离子和代谢产物的跨膜通道[21]，Yagoda等[4]发现erastin可作用于VDACs.用siRNA干预VDAC2或VDAC3表达后发现细胞对erastin引起的铁死亡产生耐性，但是过表达VDAC2和VDAC3并未提高细胞对erastin的敏感性，所以VDAC2和VDAC3是铁死亡的必要非充分条件.此外，erastin还可导致线粒体外膜通透性的改变.因此Yagoda认为erastin作用于VDACs，引起线粒体功能紊乱，氧化性物质释放，最终引起细胞氧化性死亡[4].

2.5 铁死亡的其他调节通路

除了上述铁死亡的主要发生机制外，铁死亡还可以受到其他通路的调节.在氧化应激状态下，甲硫氨酸可通过硫转移途径(the sulphur-transfer pathway)转化为胱氨酸[22]，合成谷胱甘肽，协助谷胱甘肽过氧化物酶抑制脂质活性氧生成，避免氧化性细胞损伤.因此硫转移途径可抑制铁死亡的发生；血红素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)是细胞内铁的重要来源之一，Kwon等[23]证实了其可以诱导脂质过氧化反应从而导致铁死亡的发生；转铁蛋白也是细胞内铁的来源之一，它亦参与了铁死亡的调节过程[24].

2.6 脂质活性氧的形成

无论是erastin还是RSL3诱导的铁死亡，均涉及到铁依赖性的脂质活性氧的堆积[25].但是脂质活性氧的确切来源尚不明确.细胞膜脂质的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)链能够经过一系列反应形成脂质活性氧[26].PUFAs经过酶促或非酶促的氧化反应，可形成脂质氢过氧化物.在铁存在的情况下，脂质氢过氧化物能形成有毒性的脂质自由基，如烷氧基自由基，造成细胞损伤.并且这些自由基能转移邻近PUFAs的质子，启动新一轮的脂质氧化反应并进一步传递氧化性损害[26].在erastin处理的肿瘤细胞及GPX4缺失的小鼠细胞中，脂质活性氧的堆积和PUFAs的减少，均可被小分子抗氧化剂ferropstatin-1所抑制从而阻断铁死亡的过程，因此，脂质活性氧介导的细胞损伤是铁死亡所必需的.

2.7 铁的作用

铁是铁死亡过程的必要条件，各种铁螯合剂均能抑制细胞的铁死亡.转铁蛋白受体能够促进细胞外铁转移至细胞内，其编码基因TFRC的沉默能够抑制erastin引起的铁死亡[27].相反的，补充铁离子可以加速erastin诱导的铁死亡，其他二价金属离子却不起作用[1].这些结果更证明了铁死亡过程中铁的必要性.

但是铁离子在细胞铁死亡中的确切作用至今仍不明确.铁螯合剂限制铁死亡最有可能的解释是阻止了铁向氧化物传递电子，从而抑制活性氧的生成[28].亲脂性铁螯合剂能够穿过细胞膜并螯合游离铁[29]，阻止铁催化脂质自由基的形成，抑制了PUFAs的降解[26].也有报道提出，铁螯合剂能够直接作用于含铁离子的酶，从而抑制脂质过氧化.其中脂氧合酶最有可能介导铁依赖性的脂质活性氧的形成，因为它能催化PUFAs的氧化[30]，并且能直接被亲脂性铁螯合剂失活[31].其他铁依赖性的酶，如脯氨酸羟化酶1(prolyl hydroxylases 1，PHD1)，也可能是铁螯合剂的靶点，但是其推动脂质活性氧生成的能力远不如脂氧合酶[32].

与亲脂性铁螯合剂不同，去铁胺(deferoxamine, DFO)是无膜通透性的铁螯合剂，能够通过细胞内吞作用堆积于细胞溶酶体[31].过氧化氢等致死性物质对细胞处理后会引起溶酶体的破坏[33]，但erastin引起的铁死亡却未曾发现溶酶体的破坏[34].因此，DFO可能与溶酶体发生作用，截取溶酶体中本应转运至其他部位的铁离子，从而阻止脂质活性氧的生成.

3 铁死亡与疾病的关系

随着研究的深入，研究者们发现帕金森综合征、乳腺癌、胰腺癌等越来越多的疾病与铁死亡相关，其中，铁死亡与恶性肿瘤关系最为密切，部分肿瘤细胞对铁死亡相当敏感.双氢青蒿素可诱导头颈部鳞状细胞癌细胞的铁死亡，抑制肿瘤生长[35].因此，铁死亡有望成为疾病治疗的一个新方向.

3.1 铁死亡与神经系统疾病的关系

Chen等[36]发现，将GPX4选择性敲除后，小鼠迅速出现麻痹状态，并在8周内死去，而补充了维生素E(铁死亡抑制剂)的小鼠，麻痹和死亡时间均推迟.对其病理学检查发现小鼠脊髓的运动神经元发生严重退化.从而证实，GPX4在运动神经元中的重要作用.帕金森病中，细胞凋亡、细胞自噬、坏死性死亡、铁死亡等多种细胞死亡方式均参与多巴胺能神经元的变性死亡[37].Do等[38]发现ferropstatin-1能抑制1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶(1-Methy1-4-Pheny1-1, 2, 3, 6-etrahydropyridine, MPTP)对多巴胺能神经元的毒性作用.因此，铁死亡的发生可能导致了神经系统疾病的发生.

3.2 铁死亡与肿瘤的关系

肿瘤细胞与铁死亡的关系密切，但是铁死亡在肿瘤的发生、进展、治疗中的确切作用机制尚未明确.目前的研究多限于细胞及动物实验，已发现多种肿瘤细胞对药物诱导的铁死亡相当敏感.胰腺癌有着极高的致死率，由于胰腺癌细胞对细胞凋亡有较强的耐受，目前的治疗方案只能延长数月的生存时间.Eling等[39]发现其对铁死亡较为敏感，青蒿酯可诱导胰腺癌细胞发生铁死亡，抑制胰腺癌的生长.Lin等[35]发现双氢青蒿素可诱导头颈部鳞状细胞癌发生铁死亡.西拉美新和拉帕替尼则可以诱导乳腺癌细胞发生铁死亡[40].因此，诱导肿瘤细胞发生铁死亡从而抑制肿瘤生长，可能成为将来治疗肿瘤的新靶点.

4 展望

铁死亡是最近几年发现的细胞死亡方式，虽然目前对其特点、发生机制有了初步的了解，但依旧有许多问题亟待解答，如铁离子在铁死亡中的确切机制是怎样的，脂质活性氧又是通过怎样的方式导致细胞死亡，是否存在其他通路可导致铁死亡的发生，铁死亡与细胞的其他生理过程有着何种联系等.因此，我们还需要更多的研究来加深对铁死亡的了解.目前已有较多铁死亡与人类疾病相关关系的报道，并且部分研究发现可通过诱导肿瘤细胞的铁死亡来抑制肿瘤的生长.因此我们相信，在不久的未来，铁死亡将会被应用到人类疾病的临床治疗中.

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中国科学院生物物理研究所和中国生物物理学会共同主办

文章信息

周文博, 孔晨飞, 秦高伟, 王媛媛, 刘新, 王晓峰

ZHOU Wen-Bo, KONG Chen-Fei, QIN Gao-Wei, WANG Yuan-Yuan, LIU Xin, WANG Xiao-Feng

铁死亡发生机制的研究进展

Research Progresss on Mechanism of Ferroptosis

生物化学与生物物理进展, 2018, 45(1): 16-22

Progress in Biochemistry and Biophysics, 2018, 45(1): 16-22

http://dx.doi.org/10.16476/j.pibb.2017.0136

文章历史

收稿日期: 2017-09-27

接受日期: 2017-11-07

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Deferoxamine mesylate

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Deferoxamine mesylate

别名: Ba 33112, Desferrioxamine B, DFOM, NSC 644468, DFO

中文名称：甲磺酸去铁胺

目录号：S5742

Purity: 99.56%

Deferoxamine mesylate是Deferoxamine的甲磺酸盐，它可形成铁络合物并用作螯合剂。Deferoxamine 是一种铁死亡的抑制剂，可在体外低氧和高血糖状态下稳定 HIF-1α 的表达并改善HIF-1α的活性。Deferoxamine 可降低 beta-amyloid (Aβ) 的沉积并诱导自噬。请不要用生理盐水或者PBS配制储存液，可能会产生沉淀。

Deferoxamine mesylate Chemical Structure

CAS: 138-14-7

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